Старший технолог НИЛ ЗАО «НПП «Фармакс» Кадочникова О.А. Ветеринарный врач НИЛ ЗАО «НПП «Фармакс» Сметанин М.А

Заболевание коров маститами на сегодняшний день является наиболее серьезной проблемой молочного животноводства. Усугубляется проблема заболевания коров маститами из-за массового применения антибиотиков (даже из группы человеческого резерва), также опасна тенденция применения гормонов, что приводит к хроническим и трудно поддающимся лечению маститам.
В ЗАО «НПП «Фармакс» для лечения маститов разработан лекарственный препарат «Интрасан» для наружного применения. В нем нет антибиотиков и гормонов. Препарат зарегистрирован в декабре 2011 г., а с марта 2012 года налажено его производство.

Назначение и состав.
Препарат «Интрасан» применяется в качестве средства монотерапии для лечения скрытых и клинических форм мастита у коров, а также в составе комплексной терапии с антибиотиками или другими антибактериальными средствами для лечения катаральных и гнойно-катаральных маститов (независимо от способа применения антибиотика - инъекционно или интрацистернально).
Высокую эффективность «Интрасана» обеспечивают входящие в состав действующие вещества - диметилсульфоксид и калия йодид, которые давно известны и широко применяются в медицине и ветеринарии. Действующие вещества в препарате находятся в комплексе «диметилсульфоксид - калия иодид».
Диметилсульфоксид (торговое фармакопейное название - димексид) обладает широким спектром биологической активности:
Во-первых - димексид обладает уникальной способностью преодолевать биологические барьеры и мембраны, не повреждая их. Он совместим с антибактериальными, нестероидными противовоспалительными и другими лекарственными средствами. Поэтому димексид широко используется как проводник лекарственных средств при нанесении их на кожу.
Во-вторых — димексид оказывает противовоспалительное действие, обладает высокой антиоксидантной активностью. Механизм противовоспалительного действия димексида заключается в его способности улавливать токсичный, сильный окисляющий гидроксильный ОН-радикал. В качестве антиоксиданта диметилсульфоксид является очень эффективной «ловушкой» для гидроксильного радикала.
В-третьих - димексид оказывает обезболивающее действие, он избирательно блокирует нервные волокна, проводящие болевой импульс. Обезболивающее свойство димексида обусловлено снижением проводимости нервных волокон. Блокада проводимости нерва полностью обратима. Деструктивных изменений в нервной ткани под его влиянием не обнаружено. Снимая болевое раздражение при мастите, димексид действует благотворно на обмен веществ в молочной железе.
В-четвертых — димексид оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает процессы микроциркуляции в тканях за счет ликвидации сосудистого спазма. Димексид взаимодействует с продуктами распада белка, образует связи с их функциональными группами и способствует их выведению из очага воспаления. Таким образом, димексид является своего рода «химическим санитаром» в зоне воспаления, биохимическим чистильщиком. В результате происходит активное рассасывание воспалительных изменений в тканях.
И, наконец, в-пятых - димексид (согласно фармстатье) обладает фунгистатическим действием в отношении Candida albicans и бактериостатическим в отношении Pseudomonas aeruginosa. Как известно, эти микроорганизмы особенно устойчивы к действию многих антимикробных средств. Механизм антимикробного действия димексида связан с ингибированием бактериальных лактамаз. Бактериостатическим действием обладают 0,25-10% растворы димексида, а 25-50% растворы уже бактерицидны.
Из организма димексид выводится в основном через почки. Через легкие с выдыхаемым воздухом выводится 3%. В печени диметилсульфоксид окисляется в диметилсульфон, который выводится с мочой и калом. Другой метаболит – диметилсульфид (обладает характерным «чесночным» запахом) выделяется через легкие.
Второе действующее вещество Интрасана - калия йодид относится к препаратам йода. Они применяются с давних времен в качестве высокоэффективных лечебно-профилактических средств по самым разным показаниям. Препараты йода не потеряли своей актуальности и сегодня.
При лечении маститов Интрасаном комлекс димексида с калия йодидом всасывается через кожу вымени. Йодид-ион попадая в ткани, связывается с молекулами белка, включается в обмен веществ. Йодсодержащие белки циркулируют в крови и поглощаются нейтрофилами. Нейтрофилы — это «клетки первой линии защиты», «отряд быстрого реагирования» при встрече с патогенными микроорганизмами. Внутри нейтрофилов существует система «миелопероксидаза – перекись водорода – йод». Эта система йодирует белки бактерий, которые попадают в цитоплазму нейтрофилов в ходе фагоцитоза.
Таким образом, происходит усиление фагоцитирующей способности нейтрофилов, а, следовательно, и усиление клеточного иммунитета в организме животных.
Положительным свойством препаратов, содержащих соли йода, является достаточно выраженное противогрибковое действие. Поэтому одним из дополнительных показаний для назначения йодистых препаратов является опасность развития кандидоза на фоне лечения антибиотиками.
Калий, входящий в молекулу калия йодида, также является жизненно необходимым минеральным элементом питания из числа макроэлементов. Отличительная особенность калия - его способность вызывать усиленное выведение воды из организма, что обусловливает исчезновение или существенное уменьшение отеков.
В Интрасане содержится 10 % димексида и 3% калия йодистого. Этих концентраций вполне достаточно для проявления полезных свойств этих действующих веществ.

Исследования и опыт применения.
Клинические испытания препарата проводились на базе молочных комплексов крупного рогатого скота хозяйств Кировской области: ЗАО СХП «Кировское», Лугоболотная опытная станция, «Агрофирма «Кстинино».
В процессе изучения фармакокинетики действующих веществ препарата в молоке и сыворотке крови у коров установлено, что после однократного нанесения Инрасана на все вымя в дозе 20-30 г на каждую долю димексид и калия йодид быстро всасываются через кожу вымени вглубь органа и обнаруживаются в крови и в молоке через 1-2 часа (определение проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Уровень калия йодистого в крови и в молоке не поднимался выше физиологической нормы на протяжении 24 часов опыта.
Максимальный уровень димексида в молоке достигается через 3 часа, в крови — через 6 часов. Поэтому для поддержания терапевтических концентраций диметилсульфоксида интервал между введениями препарата 12 часов.
В процессе изучения фармакодинамики Интрасана исследовано 340 проб молока от 59 маститных коров (пролечено 84 доли вымени). Пробы альвеолярного молока отбирались после утренней дойки до лечения, несколько раз во время лечения (1-2 недели) и после лечения (через 1-2 недели).
В научно-исследовательской лаборатории ЗАО «НПП «Фармакс» в молоке определяли: значение рН; содержание хлоридов; общих иммуноглобулинов спектрофотометрически с раствором сернистокислого натрия; количество соматических клеток пробой с мастопримом и микроскопическим методом; количество сегментоядерных нейтрофилов микроскопией мазка; у 10 коров определяли общую бактериальную обсемененность и наличие патогенной микрофлоры (стрептококков, стафилококков, кишечной палочки, микроскопических грибов) посевами по 0,1 мл молока на чашки Петри со специальными средами.

Результаты исследований.
До лечения: рН молока больше нормы — в 48 долях, повышенное содержание хлоридов — в 46 долях; количество соматических клеток в 1 мл молока больше 200 тыс. - в 63 долях (в 40 из них — больше 1 млн.); содержание нейтрофилов больше 40 % - в 40 долях; содержание иммуноглобулинов (при норме 5 — 7 мг/мл) — выше нормы в 9 долях, ниже нормы в 39 долях; из 10 долей повышенное содержание микроорганизмов (больше 500 тыс.) - в 3 долях, стрептококки выделены из 2, стафилококки из 9, кишечная палочка из 10 долей. Учитывая данные анамнезов, повышенное содержание хлоридов, низкий уровень иммуноглобулинов в большинстве долей мастит можно считать хроническим, периодически обостряющимся.
Конечно, реакция на лечение в разных стадах, у разных коров и даже в разных долях у одной коровы сильно варьирует в зависимости от патогенного фактора, расположения инфицированных участков, степени уплотнения тканей молочной железы, продолжительности инфекции и многих других факторов.
Через 2 недели лечения Интрасаном: рН молока снизилась в 27 долях; содержание хлоридов уменьшилось в 23 долях; количество соматических клеток снизилось в 32 долях; процентное количество нейтрофилов уменьшилось в 21 доле; содержание иммуноглобулинов понизилось в 2 долях, в 23 долях — повысилось; содержание микроорганизмов в 2 долях (из 3) пришло в норму, 1 доля (из 2) очистилась от стрептококков, 6 долей (из 9) — от стафилококков, 3 доли (из 10) — от кишечной палочки, микроскопических грибов не выделялось за весь период опытов.
Положительная динамика процесса лечения особенно видна при микроскопировании мазков молока. Как показал просмотр 7000 полей зрения в мазках молока, в процессе применения Интрасана нейтрофилы сменяются моноцитами и лимфоцитами, происходит постепенная глубокая очистка тканей вымени от погибших клеток, микробов, молоко становится чистым.
Таким образом, Интрасан при скрытых маститах коров оказывает комплексное воздействие на все звенья патогенеза скрытых маститов. Компоненты, входящие в состав препарата, обеспечивают комплексное лечебное действие: противовоспалительное, нормализующее влияние на регенеративные процессы и местный иммунитет, антимикробное.
Интрасан проявил также высокую эффективность при отеках вымени, что особенно актуально в начале пастбищного периода, при смене кормовой базы, после отелов.
В терапии катаральных и гнойно-катаральных маститов использование Интрасана эффективно дополняет схему комплексного лечения клинических маститов с применением антибиотиков. В этом случае по возбудителю наносится «двойной» удар: антибиотик или другое химиотерапевтическое средство понижает функциональную активность микроба, а Интрасан повышает функциональную активность фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективное удаление возбудителя из организма, кроме того, препарат оказывает обезболивающее, противовоспалительное, фибринолитическое действие, тем самым усиливая регенеративные процессы в тканях.
Следует также отметить, что животные при применении Интрасана менее реагировали на лечебные манипуляции, чем при внутрицистернальных введениях лекарственных средств; случаев каких-либо побочных действий препарата за все время опыта не выявлено.

Безопасность.
Как показали исследования фармакокинетики действующих веществ препарата 3/6
максимальная концентрация диметилсульфоксида в молоке (0,074 мкг/мл) ниже предельно допустимой концентрации его в питьевой воде (0,100 мкг/мл).
Для изучения выведения остаточных количеств действующих веществ препарата в молоке и сыворотке крови 5 коровам ежедневно два раза в сутки (сразу после утренней и вечерней дойки) в течение 14 суток наносили на кожу больных долей вымени по 20-30 г Интрасана на долю. До применения препарата, а затем через 1 и 2 суток после окончания лечения у животных брали образцы молока и крови. В результате установлено, что после 14 дней применения Интрасана диметилсульфоксид не обнаруживается в молоке через сутки, а в крови через 2 суток (в течение первых суток его концентрация в несколько раз меньше предельно допустимой концентрации его в питьевой воде). Содержание калия йодида находилось в пределах физиологической нормы.
Таким образом, молоко во время лечения испытуемым препаратом можно использовать в пищу без ограничений.
В процессе изучения наличия ингибирующих свойств у препарата с применением Дельво- теста было установлено, что максимально достигаемая концентрация димексида в молоке при лечении Интрасаном в 20.000 раз меньше ингибирующей концентрации.
Обратите внимание на основу препарата. Учитывая, что препарат создавался для молочного скотоводства, в качестве жировой фазы используется пищевой жир. Поэтому эмульсионная основа получилась легкая, воздухо- и влагопроницаемая, экологически чистая. Это важно в случае нанесения препарата на всю долю или несколько долей вымени. При необходимости остатки препарата легко смываются с кожи вымени.
Выводы.
1) В качестве монотерапии препарат «Интрасан» лечит скрытые и серозные
маститы: благодаря глубокому проникновению в пораженные ткани вымени уникальный комплекс «димексид – калия йодид» обеспечивает сильное противоспалительное, противоотечное и обезболивающее действие (на уровне анестетиков); репаративную регенерацию и мягкое воздействие на ткани вымени, что предупреждает уплотнение и атрофию тканей и профилактирует снижение молочной продуктивности.
2) Применение препарата «Интрасан» позволяет пролечивать скрытые маститы, что является эффективной профилактикой клинических форм маститов, а также способствует восстановлению молочной продуктивности коров (см. Приложение).
3) Препарат «Интрасан» увеличивает эффективность и сокращает длительность лечения (см. Приложение) катаральных и гнойно-катаральных маститов в комплексе с антимикробными препаратами (в т.ч. антибиотиками) благодаря:
• сокращению сроков лечения на 1-2 дня;

• повышению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам;
• сдерживанию роста патогенной микрофлоры (в т.ч. синегнойной палочки
(Pseudomonas aeruginosa));

• сдерживанию роста патогенных грибов рода Candida, что предупреждает развитие
кандидозов и микозных маститов;
• предупреждению развития резистентных штаммов микроорганизмов, что
профилактирует хронические и трудно поддающиеся лечению маститы.
4) Препарат «Интрасан» экологически и гигиенически безопасен:
• не вызывает гибели непатогенной микрофлоры;

• в рекомендуемых дозах не оказывает местно-раздражающего, аллергизирующего,
резорбтивно-токсического действия;

• не обладает ингибирующими свойствами;

• продукцию, полученную от животных во время и после лечения «Интрасаном»,
используют без ограничений;

• не требуется период ожидания по молоку и мясу;

совместим с другими лекарственными препаратами и кормовыми добавками.
Удобство применения. Препарат «Интрасан» применяется наружно, не требует дополнительных приспособлений, нагрева, соблюдения дополнительной асептики (требуемой для инъекционных и интрацистернальных препаратов) и специальных навыков, что позволяет применять препарат по назначению врача людьми без ветеринарного образования;
6) Способ применения: «Интрасан» наносят на кожу каждой пораженной доли вымени после доения ровным тонким слоем, слегка втирая, в дозе 20-30 г 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. При остром мастите продолжительность лечения составляет 7 дней, при хроническом мастите – 14 дней.
При необходимости курс лечения повторяют через 2 недели. Повторные курсы лечения усиливают эффект действия препарата, не формируя привыкания или передозировки.

Список литературы:
1 Отчет по изучению токсичности и эффективности Интрасана. - Киров: ЗАО «НПП «Фармакс». 2011.
2 Методы ветеринарной клинической лабораторной диагностики: Справочник / Под ред. И.П. Кондрахина. - М.: КолосС. 2004.
3 Конопельцев И.Г. Мастит у коров. Часть II. Диагностика раздражения и воспаления вымени: Учебно-методическое пособие / И.Г. Конопельцев, Н.Н. Шулепова, Е.В. Видякина. - Киров: Вятская ГСХА. 2007.
4 Яковлев Г.М., Свистов А.С., Миронова М.И. Диметилсульфоксид в экспериментальной и клинической медицине. Достижения и перспективы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. No 4.
5 Гигиенические нормативы «ПДК химических веществ в воде водных объектов хозяйственно- питьевого и культурно-бытового водопользования. ГН 2.1.5.1315-03», утв. Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 27 апреля 2003 г.
6  Ажгихин И.С. Технология лекарств. — М.: Медицина. 1980.
7  ФС 42-2980-98 Димексид (диметилсульфоксид)
8  Акушерство, гинекология, искусственное осеменение и болезни молочной железы с/х животных: Сборник работ — Л.: МСХ. 1976.
9 Лабораторные исследования в ветеринарии: биохимические и микологические: справочник/
сост.: Антонов Б.И., Яковлева Т.Ф., Дерябина В.И. и др.; Под ред. Антонова Б.И. - М.: Агропромиздат. 1991.
10 Методические указания по диагностике, лечению и профилактике маститов. Приложение 2 - Лабораторные методы исследования // Ветеринарное законодательство. Т. 3 - М.: Колос. 1981.
11 Костенко Т.С., Родионова В.Б.,Скородумов Д.И. Практикум по ветеринарной микробиологии и иммунологии. — М.: Колос. 2001.